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    公开号:WO1989008451A1
    申请号:PCT/JP1989/000290
    申请日:1989-03-17
    公开日:1989-09-21
    发明作者:Kouichi Itoh；Atsushi Ishige；Eikichi Hosoya
    申请人:Tsumura & Co.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 脳 機 能 改 善 薬 技 術 分 野
    [0002] 本発明は、 脳機能改善薬に関するものである。 背 景 技 術
    [0003] 現在、 我が国の 5 5歳以上の老人数は総人口 © 1 0 %以上 を占め、 老年性痴呆患者数も 5 5万人を越えている。 さ らに 老齢人口の増加に伴って、 痴呆患者の著しい増加が考えられ 患者数の増加、 それに伴う家庭の負担、 医療機関の増設等、 大きな社会問題となっている。
    [0004] そこで向精神剤、 痴呆治療薬等の脳機能改善薬の開発が望 まれていた。
    [0005] 一方、 精神分裂病に対する薬剤、 すなわち向精神剤として は、 ノヽ ロ ペ リ ド 一 ノレ （haloperidol) 、 ク ロノレプロマジ ン (Ch 1 orpromaz i ne) ^ テ 卜 ラベナジン (Tetrabenazine) %■力く用 いられている。
    [0006] ところが、 これらの薬剤は、 学習機能低下等の.副作用を伴 うために投与が制限され、 十分に薬効を発揮しないという課 題を残していた。 発明の開示
    [0007] 本発明者等は、 学習機能低下作用を有さず、 かつ優れた向 精神作用および抗痴呆作用を有する薬剤を開発すベく、 種々 の生薬成分について銳意研究を行った結果、 生薬五味子の抽 出成分である式、
    [0008] で表される化合物が優れた向精神作用ばかりでな く、 優れた 抗痴呆作用をも有するこ とを見出し、 本発明を完成するに至 つた。
    [0009] すなわち、 本発明は、 式、
    [0010] H 3
    [0011] で表される化合物 （以下、 式の'化合物と称する。 ） を有効成 分とする脳機能改善薬である。 発明を実施するための最良の形態
    [0012] 式の化合物は、 例えば、 文献 〔'. Ikeya,H.Taguclii, I.
    [0013] Yosioka and H.Koba ashisChem.Pharm.Bull. , 27(6) ,1383 (1979) 3 記載の方法により得ることができる。
    [0014] すなわち、 北五味子を石油エーテル、 n —へキサン、 ベン ゼン等の低級炭化水素類で温時抽出し、 この抽出液の溶媒を 除去した残渣を水に溶かし、 水蒸気蒸留して精油を除いた非 精油部分をシリ 力ゲルを用いたク ロマ トグラフ ィ一に付し、 n —へキサン、 ベンゼン、 アセ ト ンまたはこれらの混合溶媒 を用いて展開することにより得ることができる。
    [0015] 式の化合物の製造の具体例は以下の如く である。
    [0016] 具体例
    [0017] 北五味子 1.38k を粉砕したものを石油エーテル 3 £で 8時 間還流抽出し、 これを 4回繰り返した。 抽出液を合併し、 石 油エーテルを缄圧下で除去し、 石油エーテルエキス 188 gを 得た。 このエキスを水 450ffljnこ懸濁させ、 水蒸気蒸留を 3時 間行い精油を除去した。 残留物をエーテル 200¾βで 4回抽出 した後、 エーテル抽出液を合併し、 エーテルを除去し、 石油 エーテル可溶の非精油部分 179 g (以下、 A画分と称する。 ） を得た。
    [0018] 次に石油エーテルで抽出した後の北五味子をメ タ ノ ール 3 ϋを用いて 8時間ずつ 3回温時抽出した後、 メ タノール抽出 液を合併、 濃縮し、 メ タノール性エキス 383 gを得た。 この エキスを水 580m£に溶解し、 酢酸ヱチル 850« £で 3回振盪抽 出した。 酢酸ェチル抽出液を合併、 減圧下濃縮し、 7 8 g の エキスを得た。 このエキスをメ タノ ールに溶解し、 セライ ト 535(Johns-Manville社製） 300 g にまぶし、 カラムク ロマ トグ ラフ ィ 一に付した。 n—へキサン 2 £で展開、 溶出液を減圧 下濃縮し、 20.8 gのエキス （以下、 B画分と称する。 ） を得 o
    [0019] A画分（179 g ) と B画分 （20, 8 g ) を合併し、 シリ カゲル 1200 gを用いたカ ラムク ロマ トグラフ ィ 一に付し、 ベンゼン 一アセ ト ン （ 7 ： 3 ) とベンゼン一アセ ト ン （ 3 ： 2 ) の溶 出部を合併、 濃縮し、 8. 3 gの残渣を得た。 該残渣を 180 g のシリ 力ゲルを用いて再びカラムク ロマ トグラフィ 一に付し、 n—へキサン一アセ ト ン混合溶剤で展開した。 n —へキサン 一アセ ト ン （22 : 3 ) の溶出部を n —へキサン一エーテルで 結晶化し、 式の化合物 3. 5 g (収率 0.25%) を得た。
    [0020] 次に、 式の化合物が学習機能低下作用がなく、 かつ向精神 作用および抗痴呆作用を有するものであることを実験例を挙 げて説明する。
    [0021] 実験例 1
    [0022] 1 C R系雄性マウス （ 5週齢） をステ ップスルー（step- through)式受動的面避学習装置の明室に入れ、 6 0秒後にギ ロチン ドアを開けた。 暗室に入った直後、 ギロチン ドアを閉 め、 5秒間、 0.15mAのフ ッ ト ショ ックを与え、 明室に 1分以 上とどまるようになるまでこれを缲り返した。 その後、 マウ スを取り岀し、 次いで式の化合物 3 Ei Zkgを籙ロ投与し、 ホ 一ムゲ一ジに戻した。
    [0023] 2 4時間後、 再度そのマウスを明室に入れ、 6 0秒後にギ ロチン ドアを開け、 マウスが暗室に入るまでの時間を最大 300秒まで測定した。 また、 式の化合物 3 mg / kgを経口投与 し、 その後 4時間の自発行動量もアニメ ッ ク スにて測定し、 その合計を算出した。 尚、 コ ン ト ロール群として 1 %ツ イ一 ン（TWeen) 80 を経口投与した。 その結果を第 1表に示す。
    [0024] 第 1 表
    [0025]
    [0026] (但し、 Aはマウスが暗室に入るまでの時間 （秒） 、
    [0027] Bは 4時間の自発行動量の合計を示す。 ）
    [0028] 実験例 2
    [0029] I C R系雄性マウ ス （ 5週齢） に式の化合物 3 IDS ./ !¾·、 お よびその 2時間後にメ タ ンフユタ ミ ン 2 / をそれぞれ経 口および腹腔内投与し、 1 5分ごとの行動量をア ニメ ッ ク ス にて 120分間測定した。 コ ン ト ロ ール群として、 式の化合物 のかわり に 1 %ツ イ 一ン 8 0を経口投与し、 2時問後にメ タ ンフユタ ミ ン 2 mg Z kgを腹腔内投与し、 同様に行動量を測定
    [0030] Ϊ ，
    [0031] こ
    [0032] その結果を第 2表に示す 第 2 表
    [0033]
    [0034] 実験例 1 および 2 より、 式の化合物がメ タ ンフヱタ ミ ンに よる行動量を抑制し、 さらに学習機能低下作用が見られなか つた事より、 優れた向精神作用を有することが確認された。 実験例 3
    [0035] 実験例 2 と同様に、 I C R系雄性マウス （ 6週齢） に式の 化合物 3 nigZk およびその 2時間後にスコポラ ミ ン 2 nig/ kgをそれぞれ経口および腹腔内投与し、 その直後から行動量 をアニメ ッ クスにて 120分間測定した。 コ ン ト π—ル群とし て 1 %ツイーン 8 0を経口投与後、 スコポラ ミ ン 2 ag/kgを 腹腔内投与し同様に行動量を測定した。
    [0036] その結果、 コ ン トロール群が 6353 ±296 であるのに対し、 式の化合物投与群は 3991土 389 であった。
    [0037] 実験例 4
    [0038] I C R系雄性マウス （ 9週齢） に式の化合物を経口投与し 2時間後にスコポラ ミ ン 2 mg/ kgを腹腔内投与した。 3 0分 後にマイ ク ロウエーブ 1 0 KW 0. 5秒を照射し、 脳摘出後、 大脳皮質 （海馬を舍む。 ） と皮質下部の 2部位に分け、 湿重 量を測定し、 下記の如く アセチルコ リ ン （以下、 A C h と略 す。 ） 含量を求めた。
    [0039] 脳各部位を 0. 1 N過塩素酸（HC104) でホモジナイ ズし、 そ れを 30, 000 gで 1 5分間遠心後その上清を 0.45卿の ミ ク 口フ ィ ルターに通し、 それを HPLC- ECDに注入した。
    [0040] 測定条件は以下に示す通りである。
    [0041] 移動相 ； リ ン酸緩衝液 （PH8. 0 ) 、 流速 ； 1 ノ分、 電圧; + 450mV, 1. 6 nA, フルスケル、 酵素固定化カ ラ ム ； Eicom AC - EnZmpak、 分折用カ ラム ； Eicom AC-0DS (4. 6 Φ X 250脑） c また、 式の化合物を経口投与し、 スコ ポラ ミ ンを投与せず に 2時間 3 0分後の A C h舍量を上記と同様にして求めた。 結果を第 3表および第 4表に示す。
    [0042] 第 3 表
    [0043] ぐ大脳皮質 A C h舍量に及ぼす効果 > 式の化合物 スコポラ ミ ン A C h舍量
    [0044] 投与量 投与量 n«/ g (湿重量）
    [0045] Omg/ kg 0 rag / kg 15.7
    [0046] 3 0 20.9
    [0047] 30 0 21.7
    [0048] 0 2 11.4
    [0049] 3 2 13.9
    [0050] 30 13 7
    [0051] 2 第 4 表
    [0052] ぐ皮質下部位 A C h含量に及ぼす効果〉
    [0053] 実験例 3および 4より、 式の化合物がスコボラ ミ ンによる 行動量を抑制し、 また大脳皮質および皮質下部位において A C h舍量を増加させ、 スコポラ ミ ン投与下においても、 そ の効果は認められた。
    [0054] これらのことより、 式の化合物がァセチルコ リ ン作動性神 経賦活作用を有し、 アルツハイ マー病、 アルツハイ マー型老 年痴呆、 ハ ンチ ン ト ン舞踏病、 ピ ッ ク病等、 中枢性ァセチル コ リ ン機能低下が原因による疾患に対し有用であることが確 認された。
    [0055] 以上述べてきたように、 式の化合物は向精神薬、 抗痴呆薬 等の脳機能改善薬として有用である。
    [0056] 次に、 式の化合物の経口投与での急性毒性試験を d d Y系 雄性マウスおよびウイ スター（Wistar)系雄性ラ ッ トを用いて 行ったところ、 LD50は 9G0nigZkiiであった。 このよう に、 式の化合物は、 毒性が低く安全性が高いもの である。
    [0057] 次に、 式の化合物の投与量および製剤化について説明する , 式の化合物は、 そのままあるいは慣用の製剤担体と共に動 物および人に投与することができる。
    [0058] 投与形態としては、 特に限定がな く、 必要に応じ適宜選択 して使用され、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤等 の経口剤、 注射剤、 坐剤等の非経口剤が挙げられる。
    [0059] 経口剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令. 体重、 疾患の程度により異なる力 、 通常成人で式の化合物の 重量として 5 〜 500 π¾を、 1 日数回に分けての服用が適当と 思われる。
    [0060] 式の化合物の錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤等の経口剤は、 例 えばデ ンプン、 乳糖、 白糖、 マ ンニッ ト、 カルボキシメ チル セルロース、 コー ンスターチ、 無機塩類等を用いて常法に従 つて製造される。
    [0061] この種の製剤には、 適宜前記賦形剤の他に、 結合剤、 崩壌 剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、.着色剤、 香料等を使用することができる。
    [0062] それぞれの具体例は以下に示す如く である。
    [0063] 〔結合剤〕
    [0064] デンプン、 デキス ト リ ン、 ァ ラ ビァ ゴム未、 ゼラ チ ン、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルスターチ、 メ チルセルロース、 カ ルボキ シ メ チルセルロースナ ト リ ゥム、 ヒ ドロ キ シプロ ピノレセノレロー ス、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポ リ ビニルピ π リ ド ン、 マクロゴーノレ。
    [0065] 〔崩壌剤〕
    [0066] デンプン、 ヒ ドロキ シブ口 ビルスターチ、 カルボキシメ チ レセノレロースナ ト リ ゥム、 カルボキ シメ チノレセルロースカゾレ シゥム、 カルボキ シメ チルセルロース、 低置換ヒ ドロキ シプ 口 ビノレセクレロース。
    [0067] 〔界面活性剤〕
    [0068] ラ ウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 大豆レ シチ ン、 ショ糖脂肪酸ェ ステル、 ポ リ ソルベー ト 8 0。
    [0069] 〔滑沢剤〕
    [0070] タルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステア リ ン酸マグネ シウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 ステ ア リ ン酸アルミ ニウム、 ボリ エチ レ ングリ コール。
    [0071] 〔流動性促進剤〕
    [0072] 軽質無水ケ ィ酸、 乾燥水酸化アルミ ニウ ムゲル、 合成ゲイ 酸アルミ ニウ ム、 ケィ酸マグネ シウ ム。
    [0073] また、 式の化合物は、 懸濁液、 ェマルジョ ン剤、 シ π ップ 剤、 エリ キシル剤としても投与することができ、 これらの各 種剤形には、 矯味矯臭剤、 着色剤を舍有してもよい。
    [0074] 非経口剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年 令、 体重、 疾患の程度により異なるが、 通常成人で式の化合 物の重量として 1 日 0. 5〜 lOOnigまでの静注、 点滴静注、 皮 下注射、 筋肉注射が適当と思われる。
    [0075] この非経口剤は常法に従って製造され、 希釈剤として一般 に注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブ ドウ糖水溶液、 注射用植物 油、 ゴマ油、 ラ ッカセィ油、 ダイ ズ油、 トウモ ロ コ シ油、 プ ロ ピレングリ コール、 ポリ エチレングリ コール等を用いる こ とができる。 さ らに必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤 を加えてもよい。 また、 この非経口剤は安定性の点から、 バ ィアル等に充塡後冷凍し、 通常の凍結乾燥技術により水分を 除去し、 使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製するこ とも できる。 更に、 必要に応じて適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐 剤、 無痛化剤等を加えても良い。
    [0076] その他の非経口剤としては、 外用液剤、 軟膏等の塗布剤、 直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、 常法に従って製造さ れる。
    [0077] 実施例 1
    [0078] ①コーンスターチ 44 g
    [0079] ②結晶セルロース 40 g
    [0080] ③カルボキシメ チルセルロース
    [0081] カルシウム 5 g
    [0082] ④軽質無水ケィ酸 0 . 5 g
    [0083] ⑤ステア リ ン酸マグネ シウム 0 . 5 g
    [0084] ⑥式の化合物 10 g
    [0085] I† 100 g
    [0086] 前記の処方に従って①〜⑥を均一に混合し 打錠機にて圧 縮成型して一錠 200 mg-の錠剤を得た。
    [0087] この錠剤一錠には、 式の化合物 2 O ni が舍有されており 成人 1 日 5〜 2 5錠を数回にわけて服用する。 実施例 2
    [0088] ①結晶セルロース 84.5 g
    [0089] ②ステア リ ン酸マグネ シウム 0.5 ε
    [0090] ③カルボキ シメ チルセルロース
    [0091] カ レシゥム o g
    [0092] ④式の化合物 10 g
    [0093] 計 100 g 上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均一に混合し、 圧縮成型した後、 粉碎し、 ③および②の残量を加えて混合し、 打锭機にて圧縮戒型して一錠 200mgの錠剤を得た。
    [0094] この锭剤一錠には、 式の化合物 2 O mgが舍有されており、 成人 1 B 5〜 2 5錠を数回にわけて服用する。
    [0095] 実施例 3
    [0096] ①結晶セルロース 34.5 g
    [0097] ② 1 0 %ヒ ドロキ シプ口 ピル
    [0098] セノレロースエタノ ール溶液 50 g
    [0099] ③力ルボキ シメ チルセルロース
    [0100] カルシウム 5 g
    [0101] ④ステア リ ン酸マグネ シウム 0.5 g
    [0102] ⑤式の化合物 10 g
    [0103] 計 100 g 上記の処方に従って①、 ②および⑤を均一に混合し、 常法 によりねつ和し、 押し出し造粒機により造粒し、 乾燥 · 解砕 した後、 ③および④を混合し、 打锭機にて圧縮成型して一錠 200rag©錠剤を得た。 こ の錠剤一錠には、 式の化合物 2 0 mgが舍有されており、 成人 1 日 5〜 2 5綻を数回にわけて服用する。
    [0104] 実施例 4
    [0105] ①コ ー ンスタ ーチ 84 g
    [0106] ②ステア リ ン酸マグネ シウ ム 0.5 g
    [0107] ③カルボキ シメ チルセルロース
    [0108] カルシウム 5 g
    [0109] ④軽質無水ゲイ酸 0.5 g
    [0110] ⑤式の化合物 10g
    [0111] 計 100 g 上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、 圧縮成型機に て圧縮成型後、 破碎機により粉碎し、 篩別して顆粒剤を得た この顆粒剤 1 gには、 式の化合物 lOOmgが舍有されており 成人 1 日 0. 5〜 5 gを数回にわけて服用する。
    [0112] 実施例 5
    [0113] ①結晶セルロース 55 g
    [0114] ② 1 0 %ヒ ド ロキ シプロ ピル
    [0115] セルロースエタ ノ ール溶液 35 g
    [0116] ③式の化合物 10 g
    [0117]
    [0118] 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 ねつ和した。 押し出し造粒機により造粒後.、 乾燥し、 篩別して顆粒剤を得 た。
    [0119] この顆粒剤 1 g には、 式の化合物 lOOmgが含有されており 成人 1 日 0. 5〜 5 gを数回にわけて服用する。 実施例 6
    [0120] ①コーンスターチ 89.5 g
    [0121] ②軽質無水ゲイ酸 0.5 g
    [0122] ③式の化合物 10 g
    [0123] 計 100 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 200m を 2号 カプセルに充塡した。
    [0124] この力ブセル剤 1 力プセルには、 式の化合物 2 0 in が舍有 されており、 成人 1 日 5〜 2 5 カプセルを数画にわけて服用 する。
    [0125] 実施例 7
    [0126] ①大豆油 5 g
    [0127] ②注射用蒸留水 89.5g
    [0128] ③大豆リ ン脂質 2.5g
    [0129] ④グリ セ リ ン 2 g
    [0130] ⑤式の化合物 l g
    [0131] 計 100 g 上記の処方に従って⑤を①および③に溶解し、 これに②と ④の溶液を加えて乳化し、 注射剤を得た。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    で表される化合物を有効成分とする脳機能改善薬。
    2. 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤および散剤から選 ばれる経口剤、 または注射剤および坐剤から選ばれる非経口 剤の形にある、 請求の範囲第 1 項記載の脳機能改善薬。
    3. 有効量の式、
    で表される化合物を投与することを含む、 中枢性ァセチルコ リ ン機能低下に基づく疾患の治療方法。
    4, 前記化合物が成人に対し 1 日当り 5 〜 500 mgの量で投 与される請求の範囲第 3項記載の方法。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPH0327530B2|1991-04-16|
    KR900700086A|1990-08-11|
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    JPH01316313A|1989-12-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-09-21| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): KR US |
    1989-09-21| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT NL |
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    1994-11-10| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1989903209 Country of ref document: EP |
    1995-02-13| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1989903209 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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